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經導管心臟瓣膜疾病介入治療進展及中國發展現狀

發布時間:2016-01-05 18:06  

王建安,劉先寶(浙江大學醫學院附屬第二醫院 心臟中心,杭州 310009)


隨著社會經濟的發展和人口的老齡化,瓣膜性心臟病的發病率明顯增加,研究表明>75歲的老年人群瓣膜性心臟病發病率高達 13.3%。外科手術治療仍是重度瓣膜病變患者的首選治療手段,但對于高齡、合并多器官疾病、有開胸手術史以及心功能較差的患者,EuroSCORE 和(或)STS 評分高,外科手術死亡率高,甚至部分患者失去了手術機會。近年來,經導管瓣膜置入/修復術逐漸成熟并廣泛應用,尤其是經導管主動脈瓣置入(TAVI)和經導管二尖瓣夾合術(MitraClip)的循證學依據較為充分,得到了歐洲和美國心臟瓣膜疾病治療指南的推薦,是心臟瓣膜疾病介入治療領域里程碑式的進展。本文就經導管主動脈瓣和二尖瓣介入治療進展作一闡述。

1  TAVI

    1. 循證學依據不斷積累自1992Andersen等成功開展動物實驗后,2002 Cribier 等首次將TAVI應用于人體并取得了成功,此后 TAVI 技術快速發展,據不完全統計,全球約40個國家和地區開展此項技術,累計開展例數約15萬例。應用的瓣膜類型主要為愛德華公司的 Edwards Sapien和美敦力公司的CoreValve PARTNER系列研究是TAVI里程碑式的研究,應用Edwards Sapien瓣膜分別針對外科手術高危和禁忌的重度主動脈瓣狹窄患者進行研究,1 3 年的隨訪結果均證實了TAVI 的安全性和有效性。2014年經導管心血管治療(TCT)年會公布了 PARTNER IBin-operable5年隨訪結果,提示與標準治療相比,TAVI在全因死亡率(71.8%93.6%)心血管死亡(57.3%85.9%)再次住院率(47.6%87.3%)心功能改善(14.3%40%)方面均有明顯獲益。CoreValve US Pivotal TrialHighRisk)隨機對照研究共納入 795 例外科手術高危的重度主動脈瓣狹窄患者,隨機行外科主動脈瓣置換術或經導管CoreValve置換術,隨訪1年結果表明TAVI組主要終點事件(任何原因死亡)顯著少于外科手術組(14.2%19.1%),主要不良心腦血管事件(MACCE)降低近 7%20.4%27.3%),提示經導管CoreValve瓣膜置換術優于外科主動脈瓣置換術 ,進一步肯定了TAVI的地位。針對不適合手術的患者,CoreValve US Pivotal TrialExtreme Risk)研究共納入 489 例經股動脈途徑的患者,研究發現1年的一級終點(全因死亡率或主要卒中事件)為 26%,較類似研究對照組(43%)明顯下降。 2014TCT年會公布了2年隨訪結果,全因死亡率或主要卒中事件為38%,較類似研究對照組(57.9%)顯著下降,說明TAVI應用CoreValve治療外科手術禁忌患者是安全有效的。許多注 冊研究(FRANCE2SOURCEGARYADVANCE 等 )結果顯示:TAVI手術即刻成功率高達93.8% 98.4%30天生存率為82.2% 92.9%1 年生存率為76.1%84.2%,表明TAVI對重度癥狀性主動脈瓣狹窄患者是安全可行的。

1.2  適應證有進一步拓展的趨勢 令人鼓舞的是,新的臨床證據使TAVI的適應證有不斷拓寬的趨勢。

1.2.1重度主動脈瓣狹窄的中/低危患者目前的指南推薦TAVI僅限于高/極高危人群,對于中/低危人群外科手術仍是首選方案。但是,歐洲部分中心已嘗試對重度主動脈瓣狹窄的中/低危患者進行TAVI治療的研究,有報道顯示在更年輕、風險更低的患者中,TAVI 有減少死亡和心血管事件的趨勢。針對中危患者的隨機對照研究 PARTNER Ⅱ AEdwards SAPIEN 瓣膜)已經完成入組工作,SURTAVIMedtronic CoreValve 瓣膜)也正在開展當中,我們拭目以待。

1.2.2 二葉式主動脈瓣:二葉式主動脈瓣畸形是最常見的先天性瓣膜疾病,在普通人群的發病率為 1% 2%,由其所致的重度主動脈瓣狹窄一直被視為 TAVI 的相對禁忌證,目前尚缺乏充足的循證醫學依據,患者的選擇標準、置入瓣膜裝置的耐久性及其對擴張的升主動脈的影響等問題仍有待進一步研究。一項德國注冊研究提示,二葉式主動脈瓣術后瓣周漏發生率高于三葉式主動脈瓣(25%15%P0.05),起搏器置入率則較低(17% 35%P 0.02),30天和1年的死亡率無差別,反映了TAVI在二葉式主動脈瓣中應用的安全性和有效性 。其他多項研究也證實了TAVI在二葉式主動脈瓣中應用的可行性。與國外人群不同的是,中國人群二葉式主動脈瓣的發生率非常高,TAVI人群中二葉式主動脈瓣畸形(包括功能性)約占50%。本中心對15例二葉式主動脈瓣(不包括功能性)和25例三葉式主動脈瓣患者的TAV手術進行了比較,發現兩組患者在手術成功率、30天死亡率以及瓣周漏、卒中、起搏器植入率等并發癥方面無明顯差異。因此,在嚴格選擇二葉式主動脈瓣狹窄患者的前提下,謹慎開展 TAVI 是可行的。

1.2.3 主動脈瓣關閉不全:目前也有研究發現對于有手術禁忌的重度單純主動脈瓣反流患者,TAVI可獲得可以接受的療效。Roy等對14個中心43例重度單純主動脈瓣反流患者進行研究,平均(75.3±8.8)歲,外科手術高危(Log EuroScore 26.9%±17.9%STS 10.2%±5.3%),應用 Medtronic CoreValve 瓣膜,在雙豬尾導管指導定位的基礎上,瓣膜成功置入率達 97.7%30天和1年的全因死亡率分別為 9.3% 21.4%,與主動脈瓣狹窄類似。但有18.6%的患者因瓣周漏明顯而需要置入第2個瓣膜。本中心在國內率先嘗試經股動脈途徑對3例外科手術高危的無鈣化單純性主動脈瓣重度反流患者進行TAVI治療,手術成功開展,術后患者恢復良好。因此,TAVI 應用于重度單純主動脈瓣反流的患者是可行的。

1.3  新型瓣膜不斷呈現雖然TAVI的安全性和有效性已得到認可并被廣泛應用于臨床,但是,瓣周漏、血管并發癥、永久性起搏器植入、卒中、心肌梗死、冠狀動脈口堵塞、瓣環斷裂、主動脈夾層、新發心房顫動等 TAVI 并發癥仍需高度重視。其中,瓣周漏越來越受到關注,研究表明瓣周漏與晚期死亡率的增加相關,主動脈瓣反流對死亡率的影 響與反流嚴重程度成正比。為減少瓣周漏、血管并發癥、心臟起搏器植入、卒中和冠狀動脈口堵塞等并發癥,克服不可再定位和回收等缺點,新型瓣膜不斷涌現,包括Sapien ⅢEdwards Lifesciences)、CenteraEdwards Lifesciences)、CoreValveEvolutMedtronic)、EngagerMedtronic)、LotusvalveBoston ScientificDriectFlowDirect Flow)、  JenaValve JenaValve)、PorticoSt. Jude)、AccurateSymetis)等。

2  經導管二尖瓣修復術

近年來經導管微創介入治療二尖瓣反流(MR)越來越引起人們的關注,二尖瓣任一結構(瓣葉、 乳頭肌、腱索、瓣環)的病變均會導致 MR。經導管二尖瓣修復術采用的技術理念類似于外科手術,如緣對緣二尖瓣修復術和瓣環成形術等。截至目前,經導管二尖瓣修復術(TMVR)有以下幾種方式 :間接二尖瓣瓣環成形術(Carillon system and Cerclageannuloplasty), 直接二尖瓣瓣環成形術(Mitralign systemGDS Accucinch and ValtechCardioband),緣對緣瓣膜修復術(MitraClip, Mitraflex),直接瓣葉和腱索消融術,腱索置入術(NeoChordBabicChords),改善左心室重構(iCoa- psys techniqueMardil-BACE system)和經導管二尖瓣置入(CardiAQNeovascEdwards Fortis and Tendyne)等。然而,除了 MitraClip,上述技術應用較少,而且有些裝置的并發癥發生率高,因此目前臨床上并未廣泛使用。

MitraClip 是基于1992Otavio ALFIERI發明的緣對緣縫合技術,2003年首次進行了動物實驗,2008 9月開始應用于臨床。EVEREST研究證實MitraClip的安全性(并發癥發生率低)和有效性(超過2/3的患者MR顯著減輕),即使 MitraClip操作失敗了,手術仍然是替代治療方案。多中心隨機臨床試驗EVERESTⅡ研究比較了 MitraClip和外科手術的有效性和安全性,發現MitraClip治療可減輕77%患者的MR,但主要終點劣于外科手術,主要由于約20%的患者因二尖瓣功能障礙需要外科手術。然而,EVEREST Ⅱ高危組的研究提示,與常規治療組相比,MitraClip能夠改善患者臨床癥狀,顯著逆轉左心室重構,提高1年生存率(76%55%)。EVEREST Ⅱ試驗4年的隨訪結果顯示,MitraClip組和手術組的復合終點率(未發生死亡、手術、3+或4MR)分別為39.8%53.4%,而兩組患者的死亡率、3+或4MR率并無差別。MitraClip治療組患者更需要手術治療殘余的 MR,但其主要發生于MitraClip 治療后1年內。

ACCESS-EUROPE研究發現MitraClip的成功置入率為99.6%30天死亡率為3.4%1年存活率為81.8%1年隨訪發現,MitraClip能夠顯著改善MRNYHA功能,僅6.3%的患者需要手術,表明 MitraClip對手術高危的高齡患者是安全有效的。PERMIT-CARE investigationTRAMI registry GRASP registryMitraSwiss registry等研究取得了類似結果。

3  新的心臟瓣膜疾病診治指南發布

2012 年歐洲心臟病學會 / 歐洲心胸外科學會(ESC/EACTS)心臟瓣膜疾病管理指南指出 :TAVI可考慮應用于外科手術高危的重度癥狀性主動脈瓣狹窄患者,但需要一個心臟團隊的綜合分析評估與團隊協作(ⅡaB);對于外科手術禁忌患者,并且可能因 TAVI 改善生活質量,預期壽命超過 1年的重度癥狀性主動脈瓣狹窄患者應行 TAVI 治療(B)。2014年最新公布的美國心臟協會 /美國心臟病學(AHA/ACC)心臟瓣膜疾病指南也給予了一致的推薦。此外,2014 AHA/ACC 指南的亮點還包括 :對心臟瓣膜疾病進行動態分期,建議根據瓣膜解剖學結構、血流動力學、血流動力學改變導致的結果以及有無癥狀將心臟瓣膜疾病分為危險期(A 期)、進展期(B 期)、無癥狀性重度病變期(C 期)和癥狀性重度病變期(D 期),不同分期采取不同的治療方式 ;推薦成立心臟瓣膜團隊,建立由介入 醫師、心血管外科醫師、心血管影像醫師、麻醉醫師、心臟超生醫師及護士等組成的心臟瓣膜團隊,多學科合作,術前充分評估、討論,選擇最優的干預方式, 并在術中、術后管理中相互支持,最大限度地保證患者安全 ;手術風險評估方面建議在 STS 評分基礎上增加身體虛弱程度、術后不能改善的主要受累器官和手術難度,使手術風險評估更加精確。

4  經導管心臟瓣膜介入治療中國發展現狀

在我國,自2010年葛均波院士成功完成了國內首例TAVI以來,多家中心相繼嘗試開展,截至目前,全國有11家中心開展 TAVI手術,累計開展約250例。但是,TAVI在國內剛剛起步,不同地區和中心的發展不均衡,目前累計開展50例左右的中心僅 3 個。雖然國內的絕對例數不多,但每年均呈指數級增長,僅 2014TAVI的數量就多于150 例,超過過去幾年的總和。雖然中國二葉式主動脈瓣畸形(包括功能性)在TAVI 手術中的占比接近 50%,但手術的總體結果仍與國外報道類似,安全性和有效性在中國人群中得到證實。

令人欣喜的是,國產瓣膜的研究取得了突破,由阜外心血管病醫院高潤霖院士牽頭的國家十二五攻關計劃VENUS A國產瓣膜的臨床試驗已經完成了患者的入組工作,30 天的隨訪結果非常理想。

TAVI 相比,MitraClip 在國內的發展相對滯后,自 2012年葛均波院士完成首例 MitraClip手術以來,截至目前僅復旦大學附屬中山醫院和本中心開展,累計開展15例。但從本中心的11例結果來看,MitraClip 的成功率為100%30 天生存率為91%,患者術后6分鐘步行試驗、生活質量評分、紐約心功能分級(NYHA)以及超聲心動圖隨訪均提示較術前有明顯改善,因此初步經驗表明 MitraClip 在中國人群中應用是安全有效的。

總之,近年來心臟瓣膜疾病的介入治療取得了重要進展,雖然多項技術尚處于初始應用階段,但毋庸置疑,經導管心臟瓣膜疾病的治療前景廣闊,越來越多的患者將從中獲益。

 《中國醫學前沿雜志》2015年第7卷第1期

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